基于CheckMate-274研究，纳武利尤单抗成为全球首个获批尿路上皮癌辅助治疗领域的免疫治疗方案；而IMvigor 010未获得DFS阳性结果，随后的IMvigor 011研究转而聚焦ctDNA（MRD）阳性患者。在近日举行的2024年ASCO-GU大会上，报道了帕博利珠单抗辅助治疗的AMBASSADOR研究的结果。这项研究最大的不同之处是设置了DFS和OS双终点，结果达到了DFS阳性，而对照组有不少患者接受了免疫治疗可能影响OS终点。《肿瘤瞭望》在大会现场采访了该研究的汇报者——来自美国国家癌症研究所（NCI）的Andrea B.Apolo教授。
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编者按：基于CheckMate-274研究，纳武利尤单抗成为全球首个获批尿路上皮癌辅助治疗领域的免疫治疗方案；而IMvigor 010未获得DFS阳性结果，随后的IMvigor 011研究转而聚焦ctDNA（MRD）阳性患者。在近日举行的2024年ASCO-GU大会上，报道了帕博利珠单抗辅助治疗的AMBASSADOR研究的结果。这项研究最大的不同之处是设置了DFS和OS双终点，结果达到了DFS阳性，而对照组有不少患者接受了免疫治疗可能影响OS终点。《肿瘤瞭望》在大会现场采访了该研究的汇报者——来自美国国家癌症研究所（NCI）的Andrea B.Apolo教授。
01
研究简介
AMBASSADOR Alliance a 031501：帕博利珠单抗辅助治疗对比观察用于肌层浸润性和局部晚期尿路上皮癌（MIUC）的III期研究（摘要号：LBA531）
背景：
肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）是一种高复发率的侵袭性疾病。新辅助铂类化疗（NAC）是可耐受顺铂（Cis）患者的标准治疗方案。然而，许多患者在NAC和手术后不能耐受顺铂或存在持续性肌层侵袭性疾病。该研究评估了帕博利珠单抗（Pembro）作为手术切除后高危MIUC患者的辅助治疗。
方法：
AMBASSADOR研究是一项开放标签、随机、III期试验，纳入了经组织学证实的膀胱、上尿路或尿道MIUC患者，这些患者：（1）接受了NAC，且手术（根治性膀胱切除术、肾切除术、肾输尿管切除术或输尿管切除术）后病理显示≥pT2和/或pN+或切缘+；或者（2）没有接受过NAC，术后病理未pT3和/或pN+或切缘+。入组患者不能耐受顺铂或拒绝基于顺铂的辅助治疗，在手术后≥4至16周登记入组，按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg，每3周一次，持续1年）辅助治疗或观察（Obs）。根据病理分期、中心检测的PD-L1状态和既往NAC对随机分组进行分层。研究设置双主要终点，包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS），目标样本量为739例，最终分析需要387例DFS和320例OS事件。次要终点包括评估PD-L1阳性和阴性患者的DFS和OS，以及安全性。此处报告中期DFS和OS结果。
结果：
在2017年9月至2021年8月期间，由于美国FDA批准纳武利尤单抗用于MIUC患者，共有702例患者在提前结束研究前被随机分组：Pembro组354例和观察组348例；分别有13.0%和21.6%的患者未发生任何事件而退出研究。观察组中有74例（21%）接受了免疫检查点抑制剂治疗。DFS和OS的中位随访时间分别为22.3个月和36.9个月。DFS终点（基于中期分析所需的319起事件）超出了疗效界限。Pembro组的中位DFS为29.0个月（95%CI：21.8–NE），观察组为14.0个月（95%CI：9.7–20.20）（HR 0.69，95%CI：0.55–0.87；P=0.001）。在中期分析（n=257例事件）中，Pembro组的中位OS为50.9个月（95%CI：43.9–NE），观察组的中位OS为55.8个月（95%CI：53.3–NE）（HR 0.98，95%CI：0.76–1.26；P=0.883）。Pembro组和观察组分别有48.4%和31.8%的患者发生3级以上不良事件。
△主要终点DFS和OS
结论：
对于根治性手术后的高危MIUC患者，帕博利珠单抗辅助治疗的DFS相较于观察显示出具有统计学意义和临床意义的改善。OS终点可能受到观察组患者使用免疫检查点抑制剂的影响。帕博利珠单抗没有新的安全信号。这些结果支持将帕博利珠单抗辅助治疗作为高复发风险MIUC患者的新治疗选择。最终DFS/OS、PD-L1亚组和ctDNA分析的其他随访正在进行中。
02
研究者说
《肿瘤瞭望》：MIUC患者术后复发风险较高，目前仍缺乏标准的辅助治疗方案。能否介绍一下AMBASSADOR研究的背景和设计？
Dr.Andrea B.Apolo：AMBASSADOR研究设计正是考虑到高危患者的复发问题。我们入组要求为膀胱、尿道、肾盂或输尿管的肌层浸润性尿路上皮癌患者（而且术后具有pN+、切缘+等复发高危因素）。该试验纳入了具有不同治疗背景的患者，并重点关注根治性手术后的患者，根据病理分期、既往新辅助化疗和PDL1状态对其进行评估。入组患者给予帕博利珠单抗辅助治疗或观察，研究设置了DFS和OS双主要终点，根据PD-L1分层的DFS和OS作为次要终点。该研究特别针对术后患有持续性肌层侵袭性疾病的患者。
△入组患者的基线特征
《肿瘤瞭望》：您如何评价AMBASSADOR研究取得的结果？
Dr.Andrea B.Apolo：该研究的DFS终点是有阳性结果的，中位随访22个月时，显示使用帕博利珠单抗辅助治疗的中位DFS为29个月，而对照组为14个月，风险比为0.69，（表明帕博利珠单抗）是术后持续性疾病患者的一种潜在治疗方法。这与纳武利尤单抗目前在美国获得批准的适应症一致，表明帕博利珠单抗是另一种可行的选择。
△Pembro组和观察组接受的其他系统治疗
《肿瘤瞭望》：您认为未来应该如何选择治疗策略，才能让MIUC患者有更好的生存？
Dr.Andrea B.Apolo：生物标记物是为肌层侵袭性持续性疾病患者选择最佳辅助治疗的关键。我们的研究着眼于PD-L1状态，这种标志物主要用于预后判断，但不能预测治疗反应。因此，开发有效的生物标志物对于避免过度治疗和优化患者预后判断至关重要。我对ctDNA的潜力感到特别兴奋，我们已经收集了ctDNA相关数据，并将在稍后的试验中进行分析。
△根据PD-L1状态分层的OS结果
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